szczepienia mRNA

Szczepienia na bazie mRNA (ang. mRNA based vaccines) to prawdziwy przełom w świecie szczepień. Pierwszymi szczepionkami w  tej technologii wprowadzonymi na rynek prawdopodobnie będą szczepienia na SARS-CoV-2.

Tego typu szczepionki to bardzo obiecująca alternatywa dla konwencjonalnych preparatów ze względu na ich duże bezpieczeństwo oraz stosunkowo szybki i tani proces produkcji. Prawdopodobnie w najbliższych latach staną się złotym standardem w walce z nowymi, bądź szybko mutującymi patogenami.

Z tego artykułu dowiesz się, czym są szczepionki oparte na mRNA, jakie mają zalety w stosunku do konwencjonalnych szczepień oraz jak wyglądała ścieżka optymalizacji tych preparatów przez ostatnie 30 lat. Poruszam również temat dwóch szczepień na SARS-CoV-2 zaprezentowanych w listopadzie przez firmy Moderna oraz BioNTech/Pfizer. Zapraszam!

Czym są szczepionki oparte na mRNA?

Szczepionki na bazie mRNA to preparaty, które zawierają łańcuchy kwasu rybonukleinowego, niosące informację o konkretnym białku wirusowym, przeciwko któremu organizm powinien wytworzyć odporność immunologiczną.

Aby w pełni zrozumieć, czym są tego typu szczepionki, powróćmy na chwilę do podstaw biologii molekularnej i porozmawiajmy o tym, jak powstają białka w organizmach żywych.

Białka to bardzo duża i różnorodna grupa cząsteczek, pełniących wiele istotnych funkcji w organizmach wszystkich istot żywych. W organizmie człowieka występuje ponad 75 tysięcy różnych białek. Są one podstawowym materiałem budulcowym każdej komórki, przeprowadzają reakcje enzymatyczne pozwalające na trawienie pokarmów, regulują gospodarkę hormonalną, energetyczną i termiczną, uczestniczą w procesie krzepnięcia krwi, tworzą układ odpornościowy, zapewniają komunikację miedzy komórkami i tkankami, kontrolują wzrost i dojrzewanie organizmu… można by długo wymieniać.

Informacja o tym, jakie białko ma zostać wyprodukowane, zawarta jest w DNA w jądrze komórkowym każdej komórki ciała. W pierwszym etapie produkcji białka, w jądrze komórkowym dochodzi do przepisania informacji z DNA na innego rodzaju nośnik informacji – mRNA (ang. messenger RNA, informacyjne RNA).

Dzięki temu zabiegowi możliwe jest dostarczenie instrukcji poza jądro komórkowe – do cytoplazmy, gdzie znajduje się maszyneria komórkowa wykorzystywana do produkcji białka. Następnie rybosomy – wyspecjalizowane kompleksy makromolekularne znajdujące się w cytoplazmie komórkowej odczytują informację zawartą w mRNA i na jej podstawie budują łańcuch białkowy, z podstawowych jednostek budulcowych białek, czyli aminokwasów.

Chcę zaznaczyć, że takie przedstawienie biosyntezy białka to duży skrót i uproszczenie, ale jest on na potrzeby tego artykułu zupełnie wystarczający. Warto jednak zdawać sobie sprawę, że to dużo bardziej skomplikowany proces, który nieustannie badany jest przez naukowców z całego świata (w tym i mnie ;)).

A teraz wróćmy do szczepionek i wykorzystajmy przypomnianą właśnie wiedzę. Poznanie genomu wirusa jest  pierwszym i niezbędnym krokiem do stworzenia działającej szczepionki. Dzięki znajomości materiału genetycznego wirusa, badacze mogą zaprojektować i stworzyć w laboratorium informację w języku mRNA. Jest to dokładna instrukcja dla naszego organizmu w jaki sposób ma stworzyć białko identyczne do białka wirusowego.

mRNA jest następnie zamykane w różnego rodzaju nośnikach i dostarczane do organizmu człowieka w postaci szczepienia. Na bazie tej informacji rybosomy zawarte w komórkach zaszczepionej osoby produkują białko wirusowe.

Dodatkowo, wykorzystane do zbudowania białka mRNA jest natychmiast rozkładane na mniejsze elementy przez wyspecjalizowane mechanizmy dostępne w każdej komórce ciała, co zapobiega toksycznym efektom akumulowania dostarczonych z zewnątrz cząsteczek.

Wyprodukowane przez organizm białko, wyglądające identycznie jak białko wirusowe jest następnie prezentowane komórkom układu odpornościowego. Produkowane są przeciwciała przeciwko niemu, a organizm nabywa odporność na dany patogen (więcej o podstawach działania układu odpornościowego przeczytasz – 5 zagadnień, by zrozumieć odporność – o szczepieniach cz. I).

Co zawiera szczepionka oparta o mRNA?

Przejdźmy teraz do tego jak zaprojektowane są szczepionki oparte o mRNA, czyli co znajduje się w płynie, którym możemy być zaszczepieni.

Istnieją dwa główne typy cząsteczek mRNA, które może zawierać szczepionka. Są to samoreplikujące się mRNA (ang. self-replicating mRNA), bądź mRNA nie mające zdolności do samoreplikacji (ang. non-replicating mRNA).

Co to w praktyce oznacza? Cząsteczki samoreplikujące to jedno z ulepszeń szczepień bazujących na mRNA – poza sekwencją zawierającą informację o tym jak wygląda białko wirusowe, zawiera również fragment zapewniający możliwość samokopiowania się cząsteczek mRNA w organizmie człowieka. Większa ilość kopii mRNA zapewnia wydajniejszą produkcję białka i szybszą odpowiedź układu odpornościowego.

Kolejnym ważnym elementem jest nośnik, czyli to w czym dostarczane jest mRNA. Jak pokazały badania wolne cząsteczki mRNA zawieszone w roztworze bardzo szybko ulegają rozpadowi. Aby przedłużyć ich żywotność, cząsteczki mRNA często pakowane są w zamknięte nośniki, które ulegają rozłożeniu dopiero po dostarczeniu do komórek ciała.

Opcji pakowania jest wiele, natomiast najczęściej używane i najbardziej obiecujące w kontekście szczepionek mRNA są tzw. nanocząsteczki lipidowe (ang. Lipid nanoparticles, LNPs). Są to pęcherzyki zbudowane z czterech głównych składników:

  • lipidów kationowych, zapewniających samobudowanie się pęcherzyków w sfery o średnicy około 100 nm oraz późniejsze uwolnienie mRNA w cytoplazmie komórkowej,
  • glikol polietylenowy (PEG), wpływający na większą żywotność przygotowanych preparatów,
  • cholesterol – czynnik stabilizujący,
  • naturalnie występujące lipidy, które wspierają strukturę pęcherzyka.

Ważne są również dodatki do szczepionek mające na celu przyspieszenie i zwiększenie odpowiedzi immunologicznej, czyli adjuwanty. W przypadku szczepionek mRNA możliwe jest dodanie tradycyjnych adjuwantów (opisywanych przez nas w artykule – 5 zagadnień, by zrozumieć odporność – o szczepieniach cz. I), a także skorzystanie z nowych rozwiązań. Mówiąc dokładniej, możliwe jest wykorzystanie konkretnych właściwości mRNA, które samo w sobie może służyć jako adjuwant i zwiększać efektywność odpowiedzi immunologicznej.

Optymalizacja otrzymywania szczepionek

Badania nad technologią szczepień opartych o mRNA trwają od 30 lat. Pierwsze doświadczenie na myszach wskazujące na skuteczność tej metody zostało opublikowane w 1990 roku. Pokazano w nim, że ze wstrzykniętego do organizmu zwierzęcia mRNA, powstaje konkretne białko.

Był to  początek długiej drogi badawczej, podczas której naukowcy musieli zoptymalizować poszczególne elementy otrzymywania preparatu – rozpoczynając od syntezy mRNA, poprzez jego odpowiednie oczyszczenie oraz opracowanie różnych form dostarczania mRNA do cytoplazmy komórkowej. Równie intensywne badania prowadzone były w zakresie reakcji immunologicznej organizmu na mRNA, zwiększenia jej efektywności i zapewnienia pełnego bezpieczeństwa tworzonych preparatów.

Długo mierzono się z wyzwaniem jakim była zbyt duża odpowiedź układu odpornościowego na samo podanie mRNA, co wiązało się z niską produkcją białka na którego miała docelowo zostać uzyskana odporność. I z tym zagadnieniem poradzili sobie naukowcy tworząc mRNA z tzw. modyfikowanych nukleozydów (podstawowych jednostek budulcowych mRNA). Modyfikowane nukleozydy to chemicznie modyfikowane naturalnie występujące cząsteczki, których organizm nie rozpoznaje jako intruza.

Aktualnie posiadamy już aparaturę oraz technologię pozwalającą na szybką, bezpieczną i łatwo skalowalną (czyli łatwą w zwiększeniu) produkcję mRNA. Znamy metody, dzięki którym możliwe jest wyprodukowanie mRNA o dużej stabilności i czystości oraz łatwego do odczytania przez maszynerię produkującą białka w naszych komórkach.

Lata badań doprowadziły do stworzenia pierwszych szczepionek mRNA, które w najbliższym czasie trafią do ogólnego obiegu – mowa tu o MRNA-1273 firmy Moderna oraz BNT162b2 opracowanej przy współpracy firm BioNTech/Pfizer. Jest to przełomowy moment dla rozwoju szczepionek i terapii opartych o mRNA.

Na tym jednak badania w tej tematyce się nie kończą, prowadzone są testy dotyczące skuteczności tej technologii w kontekście ochrony przed innymi patogenami (między innymi wirusem HIV), a także jej zastosowania w terapii przeciwnowotworowej. Opracowywane są również kolejne udoskonalenia syntezy mRNA, nowe nośniki i sposoby podania preparatów.

Konwencjonalne szczepionki, a szczepionki zawierające mRNA

Dzięki konwencjonalnym szczepionkom zawierającym zdezaktywowanego wirusa, jego część, fragment jego materiału genetycznego, bądź oczyszczone białka wirusowe, udało się wyeliminować wiele groźnych, a nawet śmiertelnych chorób. Są one jedynym z najważniejszych wynalazków ludzkości. Jednak jak wszystko, mają też pewne ograniczenia.

Pomimo kilku dekad badań, nadal nie udało się stworzyć szczepionki na wiele patogenów  z wykorzystaniem konwencjonalnych technologii. Niektóre szczepionki mają krótką skuteczność i konieczne jest ich częste powtarzanie (co wynika między innymi z dużej zmienności danego patogenu). Dodatkowo proces tworzenia, badań i produkcji tego typu szczepionek jest długotrwały i kosztowny. Ogranicza to możliwość użycia konwencjonalnych szczepień w sytuacjach kryzysowych takich jak pandemia.

Szczepionki na bazie mRNA stanowią bardzo dobrą alternatywę dla klasycznych preparatów. Przede wszystkim są bezpieczne. W odróżnieniu od konwencjonalnych szczepień, do organizmu pacjenta nie jest wprowadzany żaden z elementów wirusa. Podstawą tej technologii jest oczyszczone, syntezowane laboratoryjnie mRNA, na którego podstawie organizm osoby zaszczepionej wytwarza białko (lub jego część) identyczną do białka wirusowego.

Co ważne, jak pokazują badania, szczepionki na bazie mRNA wykazują dużą efektywność w kontekście ochrony organizmu przed patogenem.

Dodatkowo synteza odpowiedniego mRNA jest szybka, jej koszty są stosunkowo niskie, a sam proces można łatwo skalować, co jest niezmiernie ważne w przypadku konieczności dostarczenia dużej ilości preparatu w krótkim czasie.

Szczepienia przeciw COVID-19

Na koniec przejdźmy do omówienia szczepień zaproponowanych przez firmy Moderna i BioNTech/Pfizer.

Szczepionki te mają wiele elementów wspólnych. Przede wszystkim zawierają one zmodyfikowane mRNA dla białek S (ang. spike protein) wirusa SARS-CoV-2 (więcej o budowie wirusa przeczytasz – 4 rzeczy, które powinieneś wiedzieć o koronawirusie SARS-CoV-2).  W obydwu przypadkach białko to jest odpowiednio zmodyfikowane, aby występowało w formie łatwo rozpoznawalnej dla układu immunologicznego.

Jako nośnika mRNA w preparacie MRNA-1273 (Moderna) i   BNT162b2 (BioNTech/Pfizer) użyto omówionych w artykule nanocząsteczek lipidowych.

Obie szczepionki cechują się 95% skutecznością przeciwko Covid-19. Są również dobrze tolerowane przez pacjentów, co pokazano w 3 fazie badań klinicznych.

Po ogłoszeniu wyników badań, producenci wystąpili o zezwolenie na tzw. „użycie w sytuacji wyjątkowej” do amerykańskiej Agencja Żywności i Leków oraz o warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w Europejskiej Agencji Leków. Obie Agencje zajmują się sprawdzeniem poprawności przeprowadzonych badań oraz bezpieczeństwa zaproponowanych preparatów (o badaniach klinicznych przeczytasz w artykule – Badania kliniczne w pigułce).

W przypadku obydwu preparatów warto zachować umiarkowany optymizm. Dokładne wyniki badań nie zostały dotychczas opublikowane dla szerszej opinii publicznej. Otwarte pozostaje również pytanie o to jak długo utrzymuje się efekt szczepionek, co wymaga dłuższego okresu obserwacji pacjentów po zaszczepieniu. Kluczowe są również opinie i decyzje amerykańskiej oraz europejskiej Agencji Leków. Z najnowszych doniesień wynika, że pierwsze kraje (między innymi UK) wprowadzą szczepienia w najbliższych tygodniach.

Na koniec warto zaznaczyć, że kolejni szczepionkowi gracze szykują się do ogłoszenia wyników badań. Firmy farmaceutyczne z całego świata testują preparaty oparte zarówno na konwencjonalnych technologiach, jak i bardziej innowacyjnych podejściach.

Jedno jest pewne – im więcej skutecznych, zatwierdzonych szczepień tym lepiej, bo jak wynika z modeli matematycznych, 70% populacji ludzkiej powinna zostać zaszczepiona, albo przejść COVID-19, abyśmy mogli pożegnać się z pandemią na dobre!

Źódła: 

  1. Alameh et al. (2020) Messenger RNA-Based Vaccines Against Infectious Diseases, Curr Top Microbiol Immunol https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32300916/
  2. Bloom et al. (2020) Self-amplifying RNA vaccines for infectious diseases, Gene Therapy https://www.nature.com/articles/s41434-020-00204-y
  3. Dolgin (2020) COVID-19 vaccines poised for launch, but impact on pandemic unclear https://www.nature.com/articles/d41587-020-00022-y
  4. Pardi et al. (2018) mRNA vaccines — a new era in vaccinology, Nat Rev Drug Discov https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29326426/
Czym są szczepienia oparte na mRNA?
Tagi:            

Komentarzy:

  • 02/12/2020 z 19:03

    Bardzo ciekawy i dobry i aktalny artykuł. Brawo.

    Podczas czytania informacji o szczepionkach nasunęło mi się jedno pytanie. Może całkowici nietrafione jeśli tak to przepraszam.
    Sytuacja hipotetyczna ale pojawiła się ostatnio w dyskusji ze znajomymi i nikt nie wiedział jak jest. 😉
    Czy jeśli np. ktoś zaszczepi się na grypę we wrześniu i potem w styczniu ma możliwość zaszczepiania się jeszcze raz na grypę (taką samą szczepionką) to czy nabywa większą odporność czy też powtórka szczepienia na tej samej szczepionce już nic nie wnosi?

    Odpowiedz
    • 02/12/2020 z 23:12

      Dziękujmy za tak miłe słowa i spieszymy z odpowiedzią! 🙂

      Jeżeli chodzi o szczepienie na grypę – jednorazowa dawka jest skuteczna i nie ma konieczności/potrzeby powtarzania jej w tym samym sezonie. Gdy się szczepimy nasz organizm „dowiaduje się” jak wygląda patogen i tą wiedzę zapamiętuje na stosunkowo długi czas. W przypadku grypy konieczne jest jednak wykonywanie szczepienia co roku, ponieważ wirus grypy bardzo szybko mutuje (zmienia się) i istnieje duże prawdopodobieństwo, że po roku nie zostanie rozpoznany przez nasz organizm.

      Pozdrawiamy!

      Odpowiedz
  • 03/12/2020 z 17:32

    Dziękuję za informację. Drugiego kłucia nie będzie 🙂

    Odpowiedz
  • 10/01/2021 z 20:46

    Dzięki za super artykuł! Przydał się 🙂
    Jedno pytanie: przeczytałam tu, że nośnikiem mRNA jest nanocząsteczka lipidowa, a gdzieś w otchłani internetu było powiedziane o adenowirusie jako nośniku.
    Czy to możliwe, żeby różne firmy miały różne nośniki?
    Czy użycie adenowirusa jest uzasadnione?

    Pozdrawiam Was i dzięki za Waszą pracę 🙂

    Odpowiedz
    • 10/01/2021 z 21:40

      Bardzo się cieszymy, że artykuł się przydał! Takie wiadomości motywują nas do dalszej pracy :).

      Jeżeli chodzi o nośniki stosowane w szczepionkach – tak istnieją różne rozwiązania i zależą one głównie od tego, co ma być dostarczone do komórek ciała (np. DNA, mRNA). W przypadku opisanych w artykule szczepionek firm Moderny i Pfizer/BioNTech zastosowano nanocząstki lipidowe, które zawierają mRNA z instrukcją jak stworzyć białko kolca (S) wirusa. Natomiast np. w przypadku szczepionki firmy AstraZeneca użyto zmodyfikowanych adenowirusów, aby dostarczyć fragment materiału genetycznego wirusa SARS-COV-2, kodujący również białko S.

      Pozdrawiamy serdecznie 🙂 W razie dodatkowych pytań prosimy o kontakt tutaj lub na naszym profilu na Instagramie.

      Odpowiedz

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany.

45 − = 36